Наследственные нарушения. Общие закономерности патогенеза наследственных болезней

Доминантные мутации. Наследственная патология

Явление отбора имеет место и среди соматических клеток. Мутировавшие соматические клетки, в том числе раковые, устраняются с помощью механизмов иммунного надзора, поэтому применение иммунодепрессантов иногда способствует образованию опухолей.

В старческом возрасте (иммунодефицит) возникает понижение устойчивости организма к мутагенным воздействиям, что обусловливает появление мутаций, способствующих развитию опухолей.

Консерватизм наследственности индивида поддерживается не только механизмами стабилизирующего отбора, но и антимутационными механизмами. Антимутационные механизмы защищают генетический аппарат клетки; на уровне генов действуют обратные мутации, восстанавливающие считывание мутировавших участков, мутировавшиеся участки устраняются с помощью особых ферментов, восстанавливающих исходное состояние по комплементарной нити ДНК, и др.

На клеточном уровне функционируют анти-перекисные и антирадикальные механизмы (каталаза, пероксидаза, система глутатиона, супероксиддисмугаза).

Экспериментально показано, что блокирование каталазы цианистым калием увеличивает частоту мутаций. В организме происходит разрушение мутагенных продуктов, попадающих в него, неспецифическими оксидазами печени; гидроксилируются и окисляются пестициды, алкилирующие соединения и др..

Наследственная патология - это расстройства жизнедеятельности организма, возникающие в результате нарушений генотипа (наследственной информации) и, как правило, передающиеся по наследству. В основе данной патологии лежат генеративные мутации; так как мутации могут приводить к внутриутробной гибели плода (летальные мутации), смерти индивида до полового созревания (сублетальные мутации) или бесплодию (гипогенитальные мутации), не все патологические гены, имеющиеся в генотипе индивида, могут быть переданы в последующие поколения.

Наследственная патология у индивида проявляется в форме наследственных заболеваний и предрасположенности к тем или другим болезням. Поскольку наследственная патология обычно проявляется в относительно ранний период после рождения, с практической точки зрения крайне важно различать наследственную и врожденную патологию.

Наследственная патология как часть общей патологии изучает наиболее существенные закономерности, которые лежат в основе наследственных болезней и их групп. При изучении наследственных болезней общая патология базируется и на данных биологии, генетики и клинической генетики, рассматривая роль наследственных факторов в возникновении, развитии и исходе болезней человека, т. е. в нозологии.

Причины наследственной патологии. Условия возникновения наследственной патологии

Наследственная патология возникает под влиянием мутагенных воздействий (мутагенов), т.е. таких экзогенных и эндогенных факторов, которые вызывают изменения генотипа. Выделяют спонтанные и индуцированные мутации. Спонтанные мутации возникают под влиянием обычных, фоновых, воздействий, а индуцированные мутации появляются при действии патогенных агентов. По своей природе мутагены могут быть физическими, химическими и биологическими.

Физическими мутагенами являются коротковолновые излучения (рентгеновские лучи, ультрафиолетовые лучи), продукты радиоактивного распада. Наиболее активными химическими мутагенами являются алкилирующие соединения (иприт, формальдегид, противоопухолевые цитостатики), вызывающие "сшивание" нитей ДНК и нерасхождение хромосом при клеточном делении.

Мутагенами являются свободные радикалы, образующиеся под влиянием ионизирующего излучения, ультрафиолета и других воздействий, метаболиты-аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований, включающиеся в структуру ДНК или РНК вместо обычных компонентов, например бромурацил и др. Мутагенными свойствами обладают и многие другие химические соединения, такие как нитрозосоединения, полициклические аминоуглероды, яды митотического веретена клетки (типа колхамина), соли тяжелых металлов.

Свойствами биологических мутагенов обладают ДНК- и РНК-содержащие вирусы, которые являются переносчиками онкогенов. При трансфекции онкогенов в соматические клетки возникает их опухолевая трансформация.

Не всякая мутация проявляется в фенотипе; это связано с тремя главными обстоятельствами. Во-первых, большинство мутаций приводят к появлению рецессивного патологического аллеля, который подавляется соответствующим доминантным аллельным геном; во-вторых, существует репа-ративная система, обнаруживающая аномальные гены, устраняющая их из ДНК и восстанавливающая структуру на основе второй ее спирали; в-третьих, имеются обратные мутации, возвращающие мутированные гены в нормальное состояние. Нарушение работы этих механизмов ингибирования и восстановления свойств генов становится важным условием возникновения наследственной патологии.

Среди патогенных условий, способствующих возникновению наследственных болезней, наиболее важное значение имеют следующие. Прежде всего это браки между близкими родственниками; в связи с тем что такие браки значительно увеличивают вероятность появления гомозиготных пар патологических рецессивных аллельных генов, частота рецессивных аутосомных болезней возрастает в несколько десятков раз. Большое значение в возникновении наследственной патологии, связанной с нарушением расхождения хромосом при мейозе (хромосомная патология), имеет возраст родителей. У матерей в возрасте после 35-40 лет частота спонтанных выкидышей и хромосомных болезней детей возрастает.

Определенное значение в увеличении частоты мутаций и их проявлений в дочерних соматических клетках имеет ослабление механизмов антимутационной защиты. Указанные патогенные условия определяют важные пути профилактики наследственных и опухолевых заболеваний.

Механизмы возникновения наследственной патологии. Генные и хромосомные изменения

По характеру и распространенности изменения генетического материала выделяют три формы мутационных изменений - генные (точечные), хромосомные и геномные.

Генные изменения характеризуются трансформацией структуры гена, т.е. молекулярной организации участка ДНК, включающего азотистые основания. Это может быть, например, замена одного основания на другое или изменение их последовательности. Генные мутации могут возникать также вследствие нарастания числа триплетных повторов нуклеотидов до предела, свыше того уровня, который протекает без изменения фенотипа.

Такая экспансия определенных триплетов приводит к нарушению работы генов ("динамические" мутации). Определение подобных молекулярных изменений генов связано с применением специальных методов исследования ДНК (метод молекулярной гибридизации) или же анализом проявлений в форме определения белковых (ферментных, рецепторных) трансформаций.

Наследственные заболевания, связанные с генными мутациями, весьма распространены: например, существует большая группа ферментопатий, обычно наследуемых как аутосомный рецессивный признак.

Хромосомные изменения характеризуются трансформацией структуры хромосом, что нередко обнаруживается при раздельном их морфологическом анализе. Хромосомные аберрации (от лат. aberatio - отклонение) проявляются делецией (отрыв участка хромосомы), инверсией (поворот участка хромосомы), транслокацией (перемещением участка в другое место той же или другой хромосомы), фрагментацией хромосомы и другими явлениями.

Геномные изменения характеризуются отклонением от нормы числа хромосом, что проявляется уменьшением или увеличением их количества. Хромосомные и геномные мутации лежат в основе большой группы наследственных заболеваний, получивших название "хромосомные болезни".

В соответствии с закономерностями передачи информации в клетке (ДНК- РНК - белок) появление мутированного гена может приводить к снижению (утрате) синтеза белка, появлению патологического белка, неспособного выполнять ту или иную функцию, или дерепрессии гена и появлению эмбрионального белка.

Так, при афибриногенемии (аутосомное рецессивное наследование) утрачивается способность гепатоцитов синтезировать фибриноген, а при гемофилии А (рецессивное, сцепленное с полом наследование) - полноценного антигемофильного глобулина (фактор VIII свертывания крови). При серповидно-клеточной анемии (S-гемоглобиноз) в 6-й позиции глобина глутаминовая кислота заменяется на валин, что влечет за собой изменение свойств гемоглобина и эритроцитов (аутосомное рецессивное наследование). В случае талассемии (доминантное или рецессивное аутосомное наследование) образуются эмбриональные гемоглобин и эритроциты; последние приобретают мишеневидную форму и быстро гемолизируются.

Мутированный ген. Доминантные формы патологии

Мутированный ген может находиться в аутосомах или в половых хромосомах, в связи с чем выделяют аутосомную патологию и патологию, сцепленную с половыми хромосомами (или сцепленную с полом). Каждая из них отличается своими особенностями наследования признаков.

По активности гена, т. е. его способности реализоваться в фенотипе, выделяют доминантные и рецессивные мутации. Доминантным является аллельный ген, который проявляется в фенотипе у гомозиготных и гетерозиготных особей по данному признаку, а рецессивным- ген, который проявляется в фенотипе только у гомозиготных. Однако аллели могут проявлять не только крайние свойства. Существуют мутации, приводящие к появлению аллельных генов с полудоминантными и кодоминант-ными свойствами. Полудоминантные аллели проявляются и в гомозиготе, и в гетерозиготе, но экспрессивность признака, его выраженность - наибольшая в гомозиготе. Кодоминантные аллели у гетерозиготных особей определяют появление признаков обоих свойств.

С практической точки зрения важное значение имеет разделение наследственной патологии на три основные группы. К первой группе относятся моногенные заболевания, которые наследуются как аутосомно-доминантные или аутосомно-рецессивные признаки, а также как признаки, сцепленные с половыми хромосомами. Вторую группу составляют хромосомные болезни, определяющиеся нарушением структуры или числа хромосом. К третьей группе относятся полигенные заболевания или болезни с наследственной предрасположенностью.

Моногенные аутосомные заболевания следуют законам (правилам) Менделя. В соответствии с законом единообразия потомков первого поколения, у гомозиготных родителей, один из которых имеет доминантный ген, все потомки одинаковы по доминирующему признаку и похожи на родителя, имеющего этот ген (первый закон Менделя: АА х аа = Аа, где А - доминантный ген). В соответствии с законом расщепления признаков, у гетерозиготных родителей в следующем поколении признаки расщепляются в соотношении 3:1 (второй закон Менделя: Аа х Аа = 1АА + 2Аа + 1аа, где а - рецессивный признак). Хотя законы Менделя имеют определенные ограничения (необходимость учета явления пенетрантности генов, эпистаза и др.), они отражают реальные процессы и служат целям прогнозирования появления в потомстве моногенных аутосомных заболеваний.

При доминантно-аутосомном наследовании, если у одного из больных родителей имеется доминантный ген, вероятность появления больных детей вне зависимости от пола составляет 50 % (Аа х аа = 2Аа + 2аа). Этот тип наследования лежит в основе ряда заболеваний, сопровождающихся нарушением синтеза структурных белков и белков, несущих специфические функции, например гемоглобина. К таким заболеваниям относятся хорея Гентингтона, при которой возникает поражение подкорковых ядер с развитием гиперкинезов, расстройств психики, деменции; нейрофиброматоз, для которого характерны множественные невриномы по ходу периферических нервов с расстройствами чувствительности и движений; метгемоглобиноз, при котором образуется окисленная форма гемоглобина и возникает гемическая гипоксия; множественные дефекты скелета и внутренних органов.

Дефекты развития скелета - ахондроплазия, синфалангия (сращения фаланг пальцев), полидактилия (многопалость), а также некоторые болезни глаз - глаукома (повышение внутриглазного давления), астигматизм (искривление светопроводящих структур хрусталика глаза) передаются по аутосомно-доминантному типу.

Ахондроплазия характеризуется недоразвитием хрящевой части скелета, обусловленным наследственной ферментопатией. При этом наблюдаются низкий рост, искривление нижних конечностей, деформация лица и др. Заболевание весьма редкое, и большая часть случаев возникает вследствие мутаций половых клеток здоровых родителей. Еще одним примером аутосомно-доминантной патологии может быть синдром Холта - Орама (синдром сердца и руки I), проявляющийся незаращением межпредсердной и/или межжелудочковой перегородки и разного вида дефектами развития костей руки и кисти.

Аутосомно-рецессивная форма патологии. Сцепленные с полом формы патологии

При аутосомно-рецессивном наследовании мутированный ген проявляется фенотипическими признаками только в гомозиготе; у гетерозиготных родителей такой ген не проявляется, но они становятся носителями мутированного гена. В подобном случае у ближайших потомков вероятность появления патологического признака (болезни) составляет 25 % (второй закон Менделя) вне зависимости от их пола. Частота аутосомно-рецессивных заболеваний особенно высока среди жителей-изолянтов, где существуют браки между близкими родственниками.

Аутосомно-рецессивные болезни являются наиболее распространенными среди всей наследственной патологии и включают большую группу ферментопатий, приводящих к болезням обмена веществ, крови, в том числе гемостаза, иммунной системы, почек (тубулопатии) и др. Широко распространены наследственные дефекты аминокислотного обмена. Во многих странах проводят массовое обследование новорожденных на предмет выявления в моче оксифенилуксусной кислоты, являющейся продуктом нарушенного обмена аминокислоты фенилаланина, вызванного дефектом одного фермента - фенилаланингидроксилазы. При этом возникает блок превращения фенилаланина в тирозин; концентрация фенилаланина в тканях повышается.

В результате нарушается работа нервных клеток с развитием у ребенка умственной отсталости - "фенилпировиноградного слабоумия". При мутационном дефекте фермента тирозиназы нарушается синтез пигмента меланина из аминокислоты тирозина - возникает альбинизм, проявляющийся в обесцвечивании кожи, волос, радужки глаза. К наследственным ферментопатиям относятся также болезни обмена веществ, называемые болезнями накопления: гликогенозы и липидозы.

Данные заболевания имеют особенности наследования признаков патологии в связи с тем, что мутированный ген обычно находится в Х-хромосоме и является чаще всего рецессивным, т.е. проявляется в фенотипе только в гомозиготном состоянии. Таким образом, женщина (XX) может быть либо гомозиготной, т.е. больной, либо гетерозиготной, т.е. носителем мутированного гена.

Напротив, мужчина (XY) при наличии патологического гена в Х-хромосоме будет больным, так как он гемизиготен (нет аллеля гена из-за отсутствия второй Х-хромосомы). Часты ситуации, когда женщина является носителем (Х"Х), а мужчина здоров (XY); в браке вероятность рождения больного мальчика составляет 50 %, но все девочки должны быть здоровы, хотя половина из них является носителем мутированного гена (ХnХ х XY = ХnХ + ХnY + XY).

Характерным для данной формы патологии является то, что носителями мутированного гена обычно являются женщины, а страдают соответствующими заболеваниями мужчины.

Формы сцепленной с полом патологии. Хромосомные формы патологии

Доминантные формы патологии, сцепленные с Х-хромосомой, очень редки, хотя принципиально существуют, например фосфат-диабет. В этом случае ген проявляется в фенотипе при любом сочетании половых хромосом (XX, XY, X0, XXY и др.), и у отца, больного данным заболеванием, все мальчики будут здоровыми, а девочки - больными. Наличие патологии, сцепленной с Y-хромосомой, - также крайне редкое явление.

Наследственные заболевания, сцепленные с Х-хромосомой, имеют широкое распространение; таким образом наследуется цветовая слепота (дальтонизм), гемофилии А и В (дефицит VIII и ЕХ факторов свертывания крови), некоторые формы агаммаглобулинемий, мышечная дистрофия Дюшенна, некоторые формы подагры (синдром Леша - Найхмана), гаргоилизм (от франц. gargoilla - человек с отталкивающим лицом) и др. При гаргоилизме (форма болезней Гунтера) обнаруживаются макроцефалия, горб, карликовый рост, глухота и умственная отсталость.

Существуют заболевания, не сцепленные с полом, но зависимые от пола. Зависимые от пола признаки кодируются генами, локализованными в ауто-сомах, однако их проявление связано с полом. Так, например, ген, определяющий признак плешивости, является доминантным только у особей мужского пола, в то время как в женском организме для облысения необходима гомозиготность по этой доминантной аллели, в связи с тем что женские половые гормоны (эстрогены) препятствуют проявлению этого гена, а мужской половой гормон (тестостерон) способствует его проявлению.

Хромосомные формы патологии

Хромосомные болезни возникают вследствие нарушения структуры или числа хромосом и имеют особенности возникновения, механизмов развития и проявлений. Хромосомные болезни обычно возникают у детей здоровых родителей и не передаются по наследству. Они развиваются в результате хромосомных мутаций половых клеток и нарушения их мейоза, т.е. редукционного деления хромосом при образовании гамет (зрелых половых клеток). В возникновении таких аномалий имеют важное значение мутагены разной природы и возраст матери.

Нерасхождение хромосом в мейозе. Частичные трисомии и моносомии

Хромосомная патология может возникать вследствие нарушения расхождения всего набора хромосом в мейозе. Образуются гаметы с нередуцированным числом хромосом, которые имеют не по одному набору хромосом, а по два. При оплодотворении такой яйцеклетки гаметами с гаплоидным или диплоидным набором хромосом образуются полиплоидные зиготы.

Полиплоидные организмы обычно имеют грубые пороки развития и погибают в раннем эмбриональном периоде. Возможно нарушение расхождения отдельных хромосом в наборе; образуются гаметы, в которых отсутствует или имеется лишняя хромосома. Поэтому возникающая при оплодотворении зигота характеризуется моно-, три- или тетрасомией. Чаще всего такие расстройства несовместимы с жизнью организма и приводят к спонтанным выкидышам.
Нарушения структуры или числа хромосом в половых клетках могут касаться аутосом или половых хромосом.

Из всех синдромов, возникающих вследствие нерасхождения аутосом, наиболее распространенной патологией является болезнь Дауна (95 % от числа всех трисомий по аутосомам). При болезни Дауна наблюдается трисомия 21-й хромосомы. Клиническими признаками болезни являются низкий рост, широкое круглое лицо, близко расположенные глаза с узкими глазными щелями, полуоткрытый рот.

Для болезни характерны также идиотия и дефекты сердечно-сосудистой системы (пороки сердца и крупных сосудов). При синдроме Эдвардса, характеризующемся трисомией по 18-й хромосоме, имеются множественные физические пороки развития: общая гипотрофия новорожденного, задержка психомоторного развития, крипторхизм, порок сердца, грыжи и многие другие. Синдром Патау, трисомия по 13-й хромосоме, характеризуется микроцефалией, полидактилией, наличием расщелины верхней губы и неба.

Частичные трисомии и частичные моносомии выявляются при анализе причин врожденных дефектов развития новорожденных детей. Несбалансированность по генам каждой из хромосом проявляется у новорожденных в виде специфических признаков. Так, например, частичная моносомия короткого плеча 5-й хромосомы дает патологию, описанную как синдром "кошачьего крика" при котором имеются аномалии развития нижней челюсти и гортани, что сопровождается характерным изменением голоса, а также микроцефалия, пороки сердца, четырехпалость и др.

При нерасхождении половых хромосом формируется группа синдромов, для которых с клинической точки зрения наиболее характерны интеллектуальное и половое недоразвитие наряду с физическими дефектами. Так, при синдроме Тернера - Шерешевского у пациента женского пола (генотип ОХ) обнаруживаются отставание в развитии (низкий рост), половой инфантилизм, бесплодие, иногда умственная отсталость, пороки сердца и др.

У женщины при трисомий X (генотип XXX) имеются умственная отсталость и нарушения физического развития. При синдроме Клайнфелтера (генотип XXY) или сверх Клайнфелтера - (XXXY) наблюдается высокий рост с непропорционально длинными конечностями, гипоплазия яичек, недоразвитие вторичных половых признаков, бесплодие, склонность к асоциальному поведению.

Причиной нерасхождения одной из пар хромосом (аутосом или половых хромосом) при образовании гамет могут быть дистрофические процессы, возникающие с возрастом. Имеются данные, что суммарный риск иметь ребенка с трисомией по 13-й, 18-й, 21-й хромосоме для женщин после 45 лет увеличивается в 60 раз. В хромосомной патологии выделяют синдромы, связанные с несбалансированными хромосомными перестройками, т.е. с избытком или недостатком генетического материала одной из парных хромосом (Н.П.Бочков).

Появление несбалансированных хромосомных перестроек генотипа потомков возникает у фенотипически нормальных родителей, имеющих сбалансированные хромосомные нарушения (например, транслокацию участка одной хромосомы на другую непарную ей хромосому). При оплодотворении яйцеклетки гаметами, содержащими транслоцированные участки, после образования диплоидного набора хромосом дополнительный, транслоцированный, участок дает эффект частичной трисомии по содержащимся в нем генам. Вместе с тем в одной из мужских гамет возникает дефицит соответствующего участка хромосомы, и при образовании зиготы возникает эффект частичной моносомии по этому участку хромосомы у потомка.

Наследование предрасположенности к болезням. Наследственность и реактивность

Существует большое число заболеваний, в возникновении которых существенное значение имеют не только патогенные факторы окружающей среды, но и генетическая предрасположенность. Предрасположенность к заболеванию является сложной формой взаимодействия организма с окружающей средой, и эта предрасположенность наследуется полигенно. В системе генов, влияющих на наследование признака, выделяют основные гены и гены модификаторы, усиливающие или ослабляющие действие основных генов, что отражается на степени их проявления в фенотипе - экспрессивности.

В связи с тем что предрасположенность зависит от системы генов и действие основных генов регулируется влиянием генов-модификаторов, соответствия законам Менделя в передаче признаков потомству в этих случаях не наблюдается. Предрасположенность может носить градуальный характер, определяя степень чувствительности организма к болезнетворным факторам окружающей среды. Особенностью подобных заболеваний является большое количество факторов, влияющих на их возникновение и развитие. Поэтому такие заболевания называют мультифакториальными.

К таким заболеваниям с наследственной предрасположенностью относятся многие аллергические болезни, атеросклероз, язвенная болезнь, ишемическая болезнь сердца, различные кожные заболевания (псориаз и др.), эндогенные психозы. Роль наследственных факторов в этиологии таких болезней доказывается их семейным характером и высокой степенью конкордантности (совпадения) у однояйцевых близнецов.

Наследственность и реактивность. Реактивность организма формируется под влиянием генотипа и внешней среды, поэтому реакции организма на внешние воздействия, в том числе лекарственные, в значительной степени являются наследственно обусловленными. Некоторые виды изменений реактивности организма могут способствовать развитию тяжелых заболеваний, формируя преморбидные состояния.

Так, генетически обусловленные нарушения способности к репарации ДНК, связанные с низкой активностью соответствующих ферментов (эндонуклеазы, ДНК-полимеразы), резко повышают частоту точечных мутаций и хромосомных аберраций. Увеличивается риск возникновения злокачественных опухолей и лейкозов. Все такие состояния, предшествующие болезням, передаются по аутосомно-рецессивному типу и называются болезнями репарации ДНК.

К ним относятся пигментная ксеродерма, миелодиспластический синдром и др. При пигментной ксеродерме наблюдаются повышенная чувствительность к ультрафиолетовым лучам, нарушения кожной пигментации, поражения роговицы, атрофические и рубцовые изменения кожи, вызванные облучением. На измененных слизистых оболочках и коже часто развиваются опухоли; риск развития кожного рака увеличен в 1000 раз. Миелодиспластический синдром в 40-50 % случаев переходит в острый лейкоз.

Наследование синтеза ферментов. Врожденная патология

Синтез ферментов определяется соответствующими генами, но эти гены активируются субстратами обменной реакции и подавляются продуктами распада образующихся белков. С индукцией микросомальных белков - ферментов печени, разрушающих токсические и лекарственные препараты, связано повышение толерантности к некоторым веществам, применяемым при лечении (барбитураты, кофеин, этанол, бутадион и др.), и возрастание терапевтических доз при длительном применении лекарственных препаратов.

При наследственных дефектах ферментных систем, вызванных мутациями соответствующих генов или обусловленных полигенно изменениями реактивности, метаболизм лекарственных препаратов и других веществ нарушается, может прекращаться их обезвреживание и выведение. Изменения реакции на препарат проявляются различными симптомами непереносимости или передозировки. Некоторые лица не переносят самые обычные пищевые продукты: молоко (мальтозу), изделия из злаков, содержащие белок плотен, из-за отсутствия или дефицита тех или иных ферментов желудка и кишечника.

Известно также, что алкоголь обостряет течение заболевания при наследственных нарушениях пуринового обмена (подагре), а применение салицилатов может спровоцировать кровотечение при гемофилиях. Некоторые северные народности подвержены действию алкоголя в большей степени, чем жители средней полосы. К развитию инфекционных заболеваний и опухолей предрасполагают наследственные иммунодефициты. Необычная реакция на лекарства, профессиональные вредности, вещества, загрязняющие среду обитания, может быть связана с единичными мутациями или наследоваться полигенно.

Врожденная патология

Врожденная патология - это расстройства жизнедеятельности, возникающие в результате воздействия патогенных факторов внутриутробно на плод или при прохождении ребенка через родовые пути и выявляемые к моменту рождения. Особенно важное значение среди них имеют фенокопии - врожденные формы патологии, сходные по клинической картине с наследственными формами патологии.

Так, известен наследственный гипотиреоз, являющийся аутосомным рецессивным заболеванием, и врожденный гипотиреоз (врожденная микседема, спорадический кретинизм), обнаруживаемый у новорожденных от матерей, подвергнутых облучению во время беременности, получавших в этот период тиреостатические препараты или имевших в пище дефицит йода. Проявления синдрома Марфана (порок сердца, смещение глазного яблока, арахнодактилия и др.) могут быть следствием аутосомного доминантного наследственного заболевания или инфицирования плода во время беременности вирусом краснухи.

Среди врожденных форм патологии часто встречаются уродства, или тератогенные расстройства (от греч. teras - урод), и нарушения формирования пола, которые возникают вследствие изменения морфогенеза тканей и органов в процессе внутриутробного развития. Тератогенные нарушения развиваются под влиянием многих факторов, например при действии на организм ребенка во время беременности алкоголя, дефицита йода и витаминов, ионизирующего излучения, ряда вирусов (кори, краснухи и др.), лекарственных препаратов при неправильном использовании.

Морфогенез. Эмбриогенез и его генетика

Морфогенез - развитие тканей и органов из соответствующей закладки, представляет собой реализацию генетической программы, заложенной в геноме оплодотворенной яйцеклетки. Эта поэтапная реализация определяется взаимодействием генов с цитоплазмой яйцеклетки, а впоследствии с окружающими тканями и материнским организмом. Влияние внутренней среды на морфогенез называется эмбриональной индукцией.

Стойкая репрессия и активация генов в процессе эмбриональной индукции осуществляется с помощью индукторов (эвокаторов), в качестве которых могут выступать белки, нуклеопротеиды, гормоны. В экспериментальных условиях, если ткани-мишени отделить от тканей-индукторов (окружающих тканевые закладки) непроницаемым для макромолекул экраном, то дифференцировка экранированных тканей приостанавливается. Индукторы воздействуют на гены через регуляторные элементы - эксхансеры и промоторы.

В эмбриогенезе существуют периоды, в течение которых происходит наиболее интенсивное развитие органов и систем. Эти периоды являются критическими для формирования соответствующих структур, так как в это время повышается чувствительность тканей к тератогенным факторам среды (радиации, лекарственным препаратам, вирусам и др.). Наибольший риск тератогенных эффектов наблюдается в конце 1-й недели беременности (I критический период), 3-8-й недели (II критический период), 18-22-й недели (III критический период).
Кроме того, во время интенсивного развития половой системы (12-14-я неделя) повышается риск возникновения аномалий половых органов.

Вследствие локального нарушения морфогенеза могут формироваться тератомы, состоящие из дистопически расположенных закладок зародышевых тканей. Эти ткани могут образовывать опухоли, включающие производные разных эмбриональных тканей (волосы, зубы, мышцы и др.), так называемые миксомы.

В процессе онтогенеза происходит развитие половых различий - половая дифференцировка. Половая дифференцировка определяется генотипом, т.е. наследуемыми факторами, и онтогенетически - путем воздействия индукторов на формирование репродуктивной системы. Нарушения в этих сферах детерминации пола могут приводить к стерильности и интерсексуальности. Согласно концепции формирования пола, первичная его детерминация осуществляется геном короткого плеча Y-хромосомы, под влиянием которого индифферентная гонада превращается в семенник.

При отсутствии Y-хромосомы действие овариальных генов Х-хромосомы приводит к образованию яичника, который выделяет эстрогены и определяет образование женских половых органов из клеток мюллерова канала. Если происходит детерминация по мужского типу, гормоны семенника блокируют развитие производных мюллерова канала (клетки Сертоли семенника выделяют антимюллеровский фактор), а тестостерон, продуцируемый клетками Лейдига, и дегидротестостерон, образующийся из него, формируют мужской фенотип особи. Таким образом можно выделить первичные (хромосомные) и вторичные, индуцированные во внутриутробном периоде, механизмы формирования пола. Часть патологии детерминации пола (синдромы Клайнфелтера, Тернера-Шерешевского, трисомии X) связана с нерасхождением Х-хромосом при гаметогенезе и рассмотрена выше.

В случаях клеточного мозаицизма разные участки тела могут содержать неодинаковые наборы половых хромосом (XY/XO, XY/XX). Такие сочетания возникают в результате оплодотворения одной яйцеклетки с двумя ядрами двумя сперматозоидами, содержащими Х- или Y-хромосому, либо утраты Y-хромосомы клетками в раннем эмбриональном периоде. Индивиды обладают одновременно мужскими и женскими гонадами или одной, содержащей 2 вида тканей. Такое явление называется истинным гермафродитизмом. У больных наблюдаются иногда не полностью сформированные органы репродуктивной системы обоих полов, что, однако, поддается хирургической коррекции.

Хотите читать всё самое интересное о красоте и здоровье, подпишитесь на рассылку !

Наследственные болезни возникают вследствие изменения наследственного аппарата клетки (мутаций), которые вызываются лучевой, тепловой энергией, химическими веществами и биологическими факторами. Ряд мутаций вызывается генетическими рекомбинациями, несовершенством процессов репарации, возникает в результате ошибок биосинтеза белков и нуклеиновых кислот.

Мутации затрагивают как соматические, так и половые клетки. Различают геномные, генные мутации и хромосомные аберрации. Поскольку патогенез наследственных заболеваний во многом определяется характером мутационного изменения, стоит рассмотреть мутации более подробно.

Геномные мутации - это изменение плоидности, обычно увеличение: триплоидия, тетраплоидия. У человека полиплоидия обычно с жизнью несовместима.

Хромосомные аберрации - это изменение структуры хромосом: делеция (отрыв части хромосомы), инверсия (поворот чачти хромосомы на 180 0), транслокации (перемещение части одной хромосомы на другую) и др. Изучение хромосомных аберраций стало более доступно после разработки метода дифференциальной окраски хромосом. Хромосомные аберрации, как правило, приводят к менее тяжелым дефектам организма по сравнению с моносомией или трисомией по целой хромосоме.

Генные мутации вызываются изменением структуры ДНК. Это приводит к нарушению синтеза полипептидных цепей белковых молекул, структурных, транспортных белков или белков-ферментов. Почти половина наследственных заболеваний - это следствие генных мутаций.

Мутации бывают спонтанные и индуцированные. Спонтанные мутации возникают примерно с частотой 10 -15 и 10 -10 на ген в течение 30 лет. Спонтанные мутации имеют большое значение для эволюции, многие из них подхватываются отбором. Индуцированные мутации вызываются лучевой, тепловой и механической энергией, а также химическими веществами, в том числе и медикаментозными средствами, и некоторыми биологическими факторами.

При мутациях возникают разнообразные изменения молекулы ДНК:

• 1. Замена одного аналогичного азотистого основания другим (транзиции);
• 2. Изменение числа нуклеотидов;
• 3. Инверсии - повором участка ДНК на 180 0 ;
• 4. Транслокация - перенос одного участка ДНК на другой;
• 5. Транспозиция - внедрение в геном разнообразных «прыгающих» генов или вирусов и вирусоподобных элементов.
• 6. Химическая модификация азотистого основания, одно- или двунитчатый разрыв ДНК, образование их поперечных сшивок.

В клетке имеется несколько защитных систем, препятствующих развитию первичного повреждения ДНК и реализации его в мутацию. Прежде всего это система антиоксидантной защиты, которая снижает концентрацию свободных радикалов в клетке. Сюда входят раздичные ферменты, эндогенные и экзогенные антиоксиданты и антерадикальные соединения и т.п. Эта система антиоксидантной защиты предохраняет генетически важные молекулы от повреждения свободными радикалами и другими химически активными соединениями. После того как первичное повреждение ДНК осуществилос, включаются сложные процессы репарации - фотореактиыация, эксцизионная, пострепликационная, SOS-репарация и другие, еще малоизученные или совсем неизвестные механизмы восстановления клетки и генетической нуклеиновой кислоты. Если повреждение не устранено, в действие вступает система промивоинформационной защиты, задача которой - нейтрализовать дейсвие измененной информации. В случае прорыва одного барьера не пути реализации первичного повреждения в мутацию задействуются другие механизмы антимутационных барьеров. Назовем некоторые из них. Во-первых, это все механизмы, обеспечивающие надежность биологических систем: дублированность клеточных структур, наличие обходных метаболических путей, особая организация генетического кода и аппарата синтеза белков. Во-вторых, если произошла замена аминокислоты в полипептидной цепи балка, то при этом имеет значение сохранение гидрофильного или гидрофобного характера новой аминокислоты, влияющего на сохранение третичной - глобулярной - структуры белковой молекулы. Примерно при 1/3 всех аминокислотных замен сохраняются пространственная структура глобулярных белков и их биологическая функция - потенциально мутационное первичное повреждение ДНЕ гасится, нейтрализуется.

Антимутационные барьеры клетки и организма многочисленны и разнообразны, они еще не до конца изучены. Они позволяют человеку жить во враждебном мире мутагенных факторов.

Генные мутации обычно не сопровождаются изменением формы хромосом, поэтому в световом микроскопе их заметить невозможно.

Они проявляются в изменении признаков организма вследствие синтеза измененных белков ферментов или структурных или регуляторных белков. В результате мутации активность фермента может изменяться - повышаться или понижаться. Степень изменения активности фермента зависит от места мутации в соответствующем гене и величине дефекта. Поэтому в улинической картине выраженность наследственных заболеваний всегда разная, хотя дефектный ген один и тот же. Кроме того, наблюдается разная выраженность нормального и измененного аллеля пределенного гена. У человека набор зромосом и соотвественно генов диплоидный. Мутации обычно затрагивают один из двух аллелей одного и того же гена. В результате возникает гетерозиготность. Фенотип таких гетерозигот определяется взаимодействием соответствующих аллелей и генетического или эпигенетического поля, создаваемого всеми другими генами во взаимодействии со средой. Молекулярные механизмы некоторых наследственных заболеваний, вызываемых генной мутацией, более или менее уже изучены. Такие наследственные заболевания получили название молекулярных.

Дисциплина: «Патофизиология»
Автор: Герасимова Людмила Ивановна,
к.м.н., доцент
:
Роль наследственности
в патологии
Этиология и патогенез
наследственных болезней

Ключевые понятия темы

Наследственность
Генотип, фенотип
Мутации, мутагенные факторы
Наследственные болезни
2007
аутосомно-доминантные,
аутосомно-рецессивные,
сцепленные с полом
Хромосомные болезни
Врождённые болезни, фенокопии
Диагностика, лечение и профилактика
наследственных заболеваний человека
Copyright L. Gerasimova
2

Происхождение болезней

Врождённые
Болезни, проявляющиеся, в основном,
при рождении
Наследственные
Приобретённые
Болезни, возникающие
в постнатальном периоде
Ненаследственные
Связаны с перестройкой Являются результатом
наследственного
воздействий патогенных
материала
факторов на организм в
Генно-молекулярные
антенатальный
болезни
и перинатальный
Хромосомные болезни
периоды развития
(врожденный сифилис,
токсоплазмоз, СПИД,
гемолитическая болезнь
новорожденного и др.)
2007
Copyright L. Gerasimova
3

Наследственность – свойство организмов сохранять и обеспечивать передачу наследственных признаков потомкам, а также

программировать особенности их
индивидуального развития в конкретных условиях среды.
Нормальные и патологические признаки организма являются
результатом взаимодействия наследственных (внутренних) и
средовых (внешних) факторов.
2007
Copyright L. Gerasimova
4

Генотип – совокупность всех генов в организме

стабильность
изменчивость
Основа стабильности генотипа:
дублированность (диплоидность) его структурных
элементов;
доминирование нормального аллеля над
патологическим рецессивным геном, благодаря чему
огромное количество заболеваний, передающихся по
рецессивному типу, не проявляется в гетерозиготном
организме;
система оперона, обеспечивающая репрессию
(блокирование) патологического гена (например,
онкогена);
механизмы репарации ДНК, позволяющие с помощью
набора ферментов (инсертаза, экзо- и эндонуклеаза,
ДНК-полимераза, лигаза) быстро исправлять
возникающие в ней повреждения.
2007
Copyright L. Gerasimova
5

Изменчивость
Генотипическая
(наследуемая)
Фенотипическая
(ненаследуемая)
Фенокопии
Соматическая
(в соматических клетках)
Наследуемый признак – результат
мутаций – устойчивое изменение
генетического материала
Результат случайной
перекомбинации аллелей
независимое расхождение
хромосом при мейозе
кроссинговер
случайная встреча гамет
2007
Copyright L. Gerasimova
Генеративная
(в половых клетках)
Мутационная
Комбинативная
6

Мутация - это главная причина возникновения наследственного заболевания.

Мутации – количественные или
качественные изменения генотипа,
передающихся в процессе репликации
генома от клетки к клетке,
из поколения в поколение.
2007
Copyright L. Gerasimova
7

Причины мутаций

Спонтанные мутации
Индуцированные мутации
Мутагенные факторы – мутагены
Экзогенные
Эндогенные
2007
Ионизирующие излучения, УФЛ, электромагнитные поля,
температурный фактор
Химические вещества (окислители: нитраты, нитриты,
активные формы кислорода; производные фенола,
алкилирующие вещества, пестициды, ПАУ …)
Вирусы
и др.
Антимутагенные факторы
Возраст родителей
Хронический стресс
Гормональные нарушения
Вит. С, А, Е, фолиевая кислота
Антиоксиданты (ионол, соли селена …)
Ферменты (пероксидаза, НАДФоксидаза, глутатион-пероксидаза,
каталаза...)
Аминокислоты (аргинин, гистидин,
метионин цистамин …)
Copyright L. Gerasimova
8

Генные мутации
изменение структуры гена –
выпадение, замена или вставка
новых нуклеотидов в цепи ДНК
«точечные» мутации
изменение рамки считывания ДНК
2007
Copyright L. Gerasimova
9

Делеция
Транслокация
Хромосомные
мутации
Структурные перестройки хромосом:
делеции,
дупликации,
транслокации,
инверсии.
Делеция короткого плеча
хромосомы 5 – с-м кошачего крика
Трисомия короткого плеча хромосомы 9
– микроцефалия, умственная
отсталость, ВПР
Инверсия
Транслокация Робертсона
Ломкая Х-хромосома
с-м Мартина-Белла
2007
Copyright L. Gerasimova
10

Геномные мутации
изменение числа хромосом
Результат комбинативной изменчивости
Нарушение мейоза
Неправильное расхождение хромосом
в мейозе
полиплоидии -
кратное увеличение полного набора хромосом
Триплоидия
Тетраплоидия
У человека – несовместимы с жизнью –
спонтанный аборт.
анеуплоидии -
изменение числа хромосом в одной или
нескольких парах
Моносомия
С-м Шерешевского-Тернера (ХО)
Трисомия
2007
С-м Дауна – 21 пара
С-м Эдвардса – 18 пара
С-м Патау – 13 пара
Трисомия Х
С-м Клайнфельтера – XXY
Copyright L. Gerasimova
11

Общий патогенез генно-молекулярных болезней

Ген
Локализация
гена
Белок
(структурный б.
или фермент)
Признак
Аутосомы
Половые хромосомы
(Х-хромосома)
доминантный
Аутосомно-доминантные
Сцепленные с Х-хромосомой
доминантные
рецессивный
Аутосомно-рецессивные
Сцепленные с Х-хромосомой
рецессивные
Тип
наследования
2007
Copyright L. Gerasimova
12

Ген локализован в аутосоме
Генотип: гомо- и гетерозигота
Не зависят от пола
«Вертикальный» характер распределения болезни
Здоровые лица не передают заболевания
последующим поколениям
Не ограничивают репродуктивные возможности
Родители
Возможный
2007
генотип детей
Copyright L. Gerasimova
Больные – гетерозиготы
13

Аутосомно-доминантные болезни

Ахондроплазия
Б-нь Геттингтона
Врожденная телеангиоэктазия (с-м Ослера-Вебера-Рандю)
Дефицит антитромбина
Наследственный сфероцитоз
Нейрофиброматоз
Непереносимость лактозы
Несовершенный остеогенез
Поликистоз почек
Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия
Семейная гиперхолестеринемия
Семейный полипоз кишечника
С-м Марфана
С-м Шарко-Мари-Тутта
Челюстно-лицевой дизостоз
2007
Copyright L. Gerasimova
Арахнодактилия Брахидактилия Полидактилия Синдактилия
14

Ген локализован в аутосоме
Генотип: гомозигота
Не зависят от пола
«Горизонтальный» характер распределения
болезни
Здоровые лица (гетерозиготы) передают
заболевания последующим поколениям
Сокращают продолжительность жизни,
ограничивают репродуктивные
возможности
«носитель»
- отец
Гомозиготы – больные
Гетерозиготы – носители
2007
Copyright L. Gerasimova
15

Аутосомно-рецессивные болезни
Адрено-генитальный синдром
Альбинизм
Анемия Фанкони
Атаксия Фредериксена
Болезнь Вильсона-Коновалова
Галактоземия
Гемохроматоз
Гликигенозы
Гомоцистинурия
Дефицит альфа-1-антитрипсина

(гемолитическая анемия)
Муковисцидоз (кистозный фиброз)
Мукополисахаридозы
Пигментная ксеродерма
Семейная средиземноморская лихорадка
Синдром Ротора (желтуха)
С-м Дабина-Джонсона
Спинальные мышечные атрофии
Талассемия
Фенилкетонурия
2007
Муковисцидоз
Дефект CFTR → повышенная вязкость
секрета → обтурация протоков желёз
→ кистозно-фиброзное перерождение
Copyright L. Gerasimova
16

Аутосомно-рецессивные болезни

Фенилкетонурия
(фенилпировироградная олигофрения)
Фенилаланин
Накопление
фенилпировиноградной
кислоты → интоксикация
Нарушение образования
катехоламинов →
снижение функции ЦНС →
олигофрения
Волосы новорождённого
с фенилкетонурией
2007
Copyright L. Gerasimova
Нарушение синтеза
меланина →
депигментация
17

Х-сцепленные болезни

Агаммаглобулинемия
Адренолейкодистрофия
Гемофилия
Дальтонизм
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
(гемолитическая анемия)
Ихтиоз
Ломкая Х-хромосома
Мышечная дистрофия Беккера
Мышечная дистрофия Дюшенна
Нечувствительность к андрогенам
С-м Вискотта-Олдрича
2007
Copyright L. Gerasimova
здоровый
больной
носитель
18

Хромосомные болезни

Возраст
матери
15 - 19
20 - 24
25 - 29
30 - 34
35 - 39
40 - 44
45 - 49
1:1600
1:1400
1:1100
1:700
1:240
1:70
1:20
Болезнь Дауна
2007
Трисомия
13
1:17000
1:33000
1:14000
1:25000
1:11000
1:20000
1:7100
1:14000
1:2400
1:4800
1:700
1:1600
1:650
1:1500
Широкое лицо
Увеличенный язык
Эпикант
Раскосые глаза
Плоская переносица
Короткая, широкая ладонь,
с единственной поперечной складкой
Мизинец укорочен и загнут внутрь
Отставание физического развития
Умственная отсталость
Пороки сердца, ЖКТ, почек
Иммунодефицит
С-м Дауна Трисомия 18
Copyright L. Gerasimova
поперечная
складка
19

Хромосомные болезни
Синдром Клайнфельтера (47 XXY, 48 XXXY)
Высокий рост
Телосложение по женскому
типу
Гипоплазия яичек
Евнухоидизм
Нарушение сперматогенеза
Гинекомастия
Склонность к ожирению
Психические нарушения
Умственная отсталость
2007
Copyright L. Gerasimova
20

Хромосомные болезни
Синдром Шерешевского-Тернера (45 XO)
Низкий рост, нарушение
окостенения скелета
(кифоз, сколиоз…)
Дисгенезия гонад
(недоразвитие вторичных
половых признаков,
бесплодие)
Внешний вид старше паспортного возраста
Крыловидная складка на шее
Низкий рост волос
Деформированные ушные раковины
Широкое расположение сосков
Множественные родимые пятна на коже
Умственная отсталость (редко)
2007
Copyright L. Gerasimova
21

Врождённые болезни

Фетальный
алкогольный синдром
Талидомидовый
синдром
2007
Copyright L. Gerasimova
22

Диагностика врождённых и наследственных заболеваний

Клинико-синдромологический
метод
Генеалогический метод
Цито-генетический метод
Кариотип
половой хроматин
(количество Х-хромосом)
Биохимический метод
Молекулярная диагностика
(анализ ДНК)
2007
Copyright L. Gerasimova
23

Профилактика врождённых и наследственных заболеваний

2007
Исключение действия мутагенов
(в т.ч. лекарственных)
Медико-генетическое консультирование
– определение риска
Пренатальная диагностика
УЗИ
Биопсия хориона
Амниоцентез
α-фетопротеин
…
Copyright L. Gerasimova
24

Лечение врождённых и наследственных
заболеваний
Этиотропное – генная инженерия
Патогенетическое
Заместительная терапия
гормоны при их недостатке
(инсулин, АДГ…)
криоглобулин при гемофилии
Ig при агаммаглобулинемии
…
Исключение веществ при нарушении
их метаболизма
(фенилаланина при ФКУ, лактозы при
непереносимости лактозы)
Симптоматическое
2007
Copyright L. Gerasimova

Инициальным звеном патогенеза наследственных болезней являются мутации - внезапное скачкообразное изменение наследственности, обусловленное изменением структуры гена, хромосом или их числа, то есть характера или объема наследственной информации.

С учетом различных критериев предложено несколько классификаций мутаций. Согласно одной из них различают спонтанные и индуцированные мутации. Первые возникают в условиях естественного фона окружающей и внутренней среды организма, без каких-либо специальных воздействий. Причиной их может быть внешняя и внутренняя естественная радиация, действие эндогенных химических мутагенов и т.п. Индуцированные мутации вызываются специальным целенаправленным воздействием, например, в условиях эксперимента.

По другой классификации выделяют специфические и неспецифические мутации. Оговоримся, что большинство генотипов не признает наличия специфических мутаций, полагая, что характер мутаций не зависит от качества мутагена, что одинаковые мутации могут быть вызваны разными мутагенами, а один и тот же мутаген может индуцировать разные мутации. Сторонниками существования специфических мутаций являются И.П. Дубинин, Е.Ф. Давыденкова, Н.П. Бочков.

По виду клеток, поврежденных мутацией, различают соматические, возникающие в клетках тела, и гаметные мутации - в половых клетках организма. Последствия тех и других неоднозначны. При соматических мутациях болезнь развивается у носителя мутаций, потомство от такого рода мутации не страдает. Например, точечная мутация или амплификация (умножение) протоонкогена в соматической клетке может послужить началом опухолевого роста у данного организма, но не у его детей. При гаметных мутациях, наоборот, организм-носитель мутации не болеет. Страдает от такой мутации потомство.

По объему, затронутого мутацией, генетического материала мутации делят на генные иди точечные (изменения в пределах одного гена, нарушается последовательность или состав нуклеотидов), хромосомные абберации или перестройки, изменяющие структуру отдельных хромосом, и геномные мутации, характеризующиеся изменением числа хромосом.

Хромосомные абберации, в свою очередь подразделяются на следующие виды:

делеция (нехватка) - вид хромосомной перестройки, при которой выпадают отдельные участки и соответствующие им гены хромосомы. Если последовательность генов в хромосоме изобразить рядом цифр 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 . 10000, то при делеции участка 3-6 хромосома укорачивается, а последовательность в ней генов меняется (1, 2, 7, 8 10000). Примерами врожденной патологии, связанной с делецией является синдром «кошачьего крика», в основе которого лежит делеция сегмента р1 - p-eг (короткого плеча) 5-ой хромосомы. Болезнь проявляется рядом дефектов развития: лунообразное лицо, антимонголоидный разрез глаз, микроцефалия, вялый надгортанник, своеобразное расположение голосовых связок, в результате чего плач ребенка напоминает крик кошки. С делецией от одной до четырех копий Нв - генов связано развитие одной из форм наследственных гемоглобинопатий - α-талассемии (см. раздел «Патофизиология системы крови»);

дупликация - вид хромосомной перестройки, при которой участок хромосомы и соответствующий блок генов удваивается. При принятой выше нумерации генов в хромосоме и дупликации на уровне 3-6 генов последовательность генов в такой хромосоме будет выглядеть следующим образом - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 3, 4, 5, 6, 7, 8 - 10000. Сегодня известны различные варианты дупликаций (частичные трисомии) практически для всех аутосом. Встречаются они сравнительно редко.

инверсия - вид хромосомной перестройки, при которой участок хромосомы (например, на уровне генов 3-6) поворачивается на 180° - 1, 2, 6, 5, 4, 3, 7, 8 10000;

транслокация - вид хромосомной перестройки, характеризующийся перемещением участка хромосомы на другое место той же или другой хромосомы. В последнем случае гены транслоцированного участка попадают в другую группу сцепления, другое окружение, что может способствовать активации «молчавших» генов или, наоборот, подавлять активность в норме «работающих» генов. Примерами серьезной патологии, в основе которой лежат явления транслокации в соматических клетках, могут быть лимфома Беркитта (реципрокная транслокация между 8-й и 14-ой хромосомами), миелоцитарный лейкоз - реципрокная транслокация между 9-й и 22-ой хромосомами (подробнее см. в разделе «Опухоли»).

Заключительным звеном патогенеза наследственных болезней является реализация действия аномального гена (генов). Различают 3 основных ее варианта:

Если аномальный ген утратил код программы синтеза структурного или функционально важного белка нарушается синтез соответствующих информационной РНК и белка. В отсутствии или при недостаточном количестве такого белка нарушаются процессы, в осуществлении которых на определенном этапе данному белку принадлежит ключевая роль. Так, нарушение синтеза антигемофильного глобулина А (фактора VIII), В (фактора IX), плазменного предшественника тромбопластина (фактора XI), которым принадлежит исключительно важное значение в осуществлении различных этапов внутреннего механизма I фазы свертывания крови, ведет к развитию гемофилии (соответственно: А, В и С). Клинически болезнь проявляется гематомным типом кровоточивости с поражением опорно-двигательного аппарата. Преобладают кровоизлияния в крупные суставы конечностей, обильные кровотечения даже при легких травмах, гематурия. Гемофилия А и В наследуются сцеплено с Х хромосомой, рецессивно. Гемофилия С наследуется по доминантному или полудоминантному типу, аутосомно.

В настоящее время общепризнанно, что причиной болезней наследственного генеза является действие факторов, способных изменить, причем необратимо, генетический код наследственной информации, т.е. вызвать мутации. Мутацию можно определить как изменение наследственного аппарата, приводящее к появлению нового признака, закрепляющегося в генотипе и способного передаваться в последующие поколения. Особенностью мутации является точное воспроизведение в длительном ряду клеточных поколений, практически независимо от условий среды, в которых происходит онтогенез.

Мутации постоянно обнаруживаются в природе с определенной частотой относительно близкой у различных видов живых организмов. Примерно каждый десятый индивид является носителем новой мутации. Правда, большинство этих мутаций находится в рецессивном состоянии, увеличивая лишь скрытую, потенциальную изменчивость, характерную для организмов любого вида. В живой природе именно наследственная, в основном мутационная изменчивость определяет процесс эволюции организмов, дает огромный простор для действия естественного отбора - главнейшего фактора эволюции.

Мутагенной активностью в зависимости от силы и продолжительности действия обладают очень многие факторы окружающей среды. К числу наиболее активных мутагенов относятся:

1. Физические факторы - ионизирующая радиация, УФЛ, хроническая гипоксия, перегревание.

2. Химические - перекись водорода, альдегиды и кетоны, азотная кислота и ее соли, соли тяжелых металлов и алкилирующие соединения, пищевые красители, инсектициды, гербициды, алкоголь и никотин, цитостатики, ингибиторы синтеза ДНК, лекарства: антибиотики, циклофосфамид, митомицин С и т.д.

3. Биологические - вирусы.

4. Некоторые нарушения в самом организме: нарушения обмена витамина В 12 , аутоиммунные заболевания, ошибки репликации.

Из всех мутагенов наиболее серьезны именно химические, поскольку они действуют направленно на один и тот же ген, зачастую приводя к профпатологии, например, выхлопные газы транспортных средств, нитросоединения (супермутагены, способные встраиваться в молекулу ДНК).

По данным В.Д. Москаленко этанол не нарушает прямо генетический аппарат, но повышает его чувствительность к другим, до этого даже безобидным веществам. У женщин-алкоголичек во время беременности в тканях зародыша активно разрушается фолиевая кислота - нарушается равновесие ЦНС. Ферменты плода, разрушающие алкоголь в 10 раз менее активны, чем у взрослого и токсический эффект этанола выражается угнетением белково-синтетических процессов с последующим развитием «алкогольного синдрома плода» (больные дети более похожи друг на друга, чем на родителей). Алкоголизм - болезнь с наследственной предрасположенностью (у монозигот конкордантность 60%, у дизигот - 30%).

Все еще продолжающееся загрязнение окружающей среды (биосферы) является общемедицинской и общебиологической проблемой. Загрязнение биосферы способствует возникновению различных соматических заболеваний и вызывает изменения в генетическом аппарате, в результате чего в человеческой популяции возрастает число наследственных заболеваний. Этот факт вызывает озабоченность ученых всего мира, общественности и правительств. Отечественный генетик Н.П.Дубинин (1977) подчеркивал, что в современных условиях теория мутации приобретает жизненно важное значение: отрицательные эффекты от загрязнения начинают проявляться уже и сейчас и характер взаимоотношений человека с окружающей средой все менее допускает нерегулируемые воздействия.

Установлен факт генетической адаптации. Вероятность ее тем больше, чем многочисленнее популяция, чем более выражена способность к размножению. Примером генетической адаптации может служить возникновение устойчивых форм микробов к действию бактериостатических препаратов, появление устойчивых к ядохимикатам насекомых и т.д. Для человека фактор генетической адаптации большого значения не имеет ввиду низкой потенции к размножению и значительного срока до полового созревания, что увеличивает вероятность компенсации отрицательной мутации в герменативных клетках положительными мутациями. В целом увеличение мутагенности среды отрицательно сказывается на человеческой популяции. По мнению Н.П.Дубинина, существенным буфером в этом отношении, задерживающим рост наследственных заболеваний у людей, является постоянное смешение различных их групп. Вероятно также, что определенную роль играет и возрастание культурно-гигиенических навыков.

Очень большую опасность представляет повышение уровня радиационного фона планеты. По мнению многих ученых это повышение может увеличить число мутаций и соответственно наследственных заболеваний. Загрязнение атмосферы в сочетании с курением привело в последнее время к увеличению заболеваемости раком легких, что тесно связано с содержанием в табачном дыме канцерогенов, в основном бензпирена. Особую тревогу вызывает возросшее число курящих женщин в связи с отрицательным действием на половые клетки плода и проявлением отрицательного результата в третьем поколении. Передача в потомство мутагенных и канцерогенных влияний от матери трансплацетарно и через молоко имеет место и при употреблении в пищу больших количеств копченостей, приготовленных традиционными способами, жареных продуктов, а также при контакте матерей с другими бытовыми и производственными факторами.

Патогенез наследственных заболеваний.

Проявление генов опосредуется через процессы регуляции белковосинтетических процессов. В цепи ген-признак протекают сложные процессы, зависящие от многих факторов. Одни только структурные гены, непосредственно отвечающие за синтез белка, не в состоянии обеспечить детерминацию развития. В процессе обмена веществ одновременно имеет место активация синтеза не одним, целой группой ферментов, обеспечивающих последовательность определенной цепи реакций, поскольку каждый фермент связан со своим геном структурно-функциональной организации.

Согласно процессу генетической регуляции синтеза белка деятельность структурного гена находится под контролем гена-оператора, активность которого, в свою очередь, определяется геном-регулятором, продуктом длительности которого является белок-репрессор, способный связываться с тем или иным веществом, образовавшимся в клетке в процессе обмена. При этом, в зависимости от характера вещества, с которым связывается репрессор, возможно двоякое его действие на оперон: с одной стороны - тормозящее, с другой, если подавляющее влияние репрессора устраняется (связь с веществом) - начинается деятельность соответствующего оперона - активация синтеза.

Можно предполагать, что определенные изменения контролирующих генов наряду с мутациями структурных ответственны за возникновение генетически обусловленных болезней. Кроме того, в ряде случаев средовые факторы нарушают реализацию действия нормального гена, т.е. наследственную информацию. Отсюда появляется основание для утверждения, что в ряде случаев заболевания являются связанными не столько с патологией регуляции наследственной информации, сколько с патологией ее реализации.

В условиях эксперимента есть возможность заблокировать рецепторное поле клетки - мишень для действия стероидных гормонов с помощью, например, анилиновых красителей. В связи с этим происходит снятие регулирующего влияния гормонов и нарушение синтеза белка - нарушается реализация действия нормального гена.

Указанный механизм демонстративен при тестикулярной феминизации - заболевании, при котором формируется псевдогермафродит с наружными гениталиями по женскому типу (внутренние половые органы отсутствуют). При генетическом обследовании выявляется мужской набор половых хромосом, половой хроматин в клетках слизистой отсутствует. Патогенез страдания связан с первичной андрогеноустойчивостью органов-мишеней.

Один и тот же мутантный ген у разных организмов может проявить свой эффект различным образом. Фенотипическое проявление гена может варьировать по степени выраженности признака. Это явление связано с экспрессивностью гена - степенью выраженности действия в фенотипическом отношении. Один и тот же признак может проявляться у одних и не проявляется у других особей родственной группы - это явление называется пенетрантностью проявления гена - % особей в популяции, имеющих мутантный фенотип (отношение числа носителей патологического признака к числу носителей мутантного гена). Экспрессивность и пенетрантность характеризуют фенотипические проявления гена, что обусловлено взаимодействием генов в генотипе и различной реакцией генотипа на средовые факторы. Пенетрантность отражает гетерогенность популяции не по основному гену, определяющему конкретный признак, а по модификаторам, создающим генотипическую среду для проявления гена. К модификаторам относят простагландины, активные метаболиты, биоактивные вещества различного происхождения.

По характеру изменений генома выделяют следующие мутации:

1. Генные - связанные с одной парой нуклеотидов в полипептидной цепи ДНК (цитологически невидимые изменения).

2. Хромосомные - на уровне отдельной хромосомы (делеция - фрагментация хромосом, приводящая к утрате ее части; дупликация - удвоение участка, перестройки хромосом, обусловленные изменением групп сцепленных генов внутри хромосом - инверсия; перемещение участков - инсерция и др).

3. Геномные - а) полиплоидия - изменение числа хромосом, кратное гаплоидному набору; б) анэуплоидия (гетероплоидия) - некратное гаплоидному набору.

По проявлению в гетерозиготе:

1. Доминантные мутации.

2. Рецессивные мутации.

По уклонению от нормы:

1. Прямые мутации.

2. Реверсии (часть из них – обратные, супрессорные).

В зависимости от причин, вызвавших мутации:

1. Спонтанные

2. Индуцированные

По локализации в клетке:

1. Ядерные

2. Цитоплазматические

По отношению к особенностям наследования:

1. Генеративные, происходящие в половых клетках

2. Соматические

По фенотипу (летальные, морфологические, биохимические, поведенческие, чувствительности к повреждающим агентам и др.).

Мутации могут изменить поведение, касаться любых физиологических особенностей организма, вызывать изменение какого-либо фермента и, конечно, затрагивать строение особи. По влиянию на жизнеспособность мутации могут быть летальными и полулетальными, снижающими в большей или меньшей степени жизнеспособность организма. Могут быть практически нейтральными в данных условиях, прямо не влияющими на жизнеспособность и, наконец, хотя и редко, мутации, которые уже при возникновении оказываются полезными.

Итак, в связи с этим, согласно фенотипической классификации выделяют:

1. Морфологические мутации, при которых отмечается преимущественно изменение роста и формирования органов.

2. Физиологические мутации - повышающие или понижающие жизнедеятельность организма, полностью или частично тормозящие развитие (полу- и летальные мутации). Существует понятие о летальных генах. Такие гены (обычно в гомозиготном состоянии) или ведут к летальному исходу, или увеличивают его вероятность в раннем эмбриогенезе, или в раннем постнатальном периоде. В большинстве случаев конкретная патология пока не выявлена.

3. Биохимические мутации - мутации, тормозящие или изменяющие синтез определенных химических веществ в организме.

Приведенные принципы классификации дают возможность систематизировать наследственные болезни по характеристике генетического дефекта.

Классификация форм наследственной патологии .

Наследственность и среда играют роль этиологических факторов при любом заболевании, хотя и с разной долей участия. В связи с этим выделяют следующие группы наследственных болезней:

1) собственно наследственные болезни, в которых этиологическую роль играет изменение наследственных структур, роль среды заключается лишь в модификации проявлений заболевания. В эту группу входят моногеннно обусловленные болезни (фенилкетонурия, гемофилия, ахондроплазия), а также хромоомные болезни.

2) экогенетические заболевания, которые также являются наследственными, обусловленными патологическими мутациями, однако для их проявления необходимо специфическое воздействие среды. Например, серповидноклеточная анемия у гетерозиготных носителей при пониженном парциальном давлении кислорода; острая гемолитическая анемия у лиц с мутацией в локусе глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы под влиянием сульфаниламидов.

3) в этой группе многие распространенные заболевания, особенно у пожилых – гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, язвенная болезнь желудка. Этиологическим фактором в их возникновении является средовое воздействие, однако его реализация зависит от индивидуальной генетически детерминируемой предрасположенности организма, в связи с чем эти болезни называют мультифакториальными или болезнями с наследственным предрасположением.

С генетической точки зрения наследственные болезни делят на генные и хромосомные. Генные болезни связаны с генными мутациями и далее по количеству затронутых генов выделяют моногенные и полигенные болезни. Выделение моногенных болезней основывается на их сегрегации в поколениях по закону Менделя. Полигенные – болезни с наследственным предрасположением, поскольку предрасположенность является многофакторной.

Хромосомные болезни – большая группа патологических состояний, основные проявления которых составляют множественные пороки развития и которые определяются отклонениями в содержании хромосомного материала.

Деление наследственных болезней на эти группы не формально. Генные болезни передаются из поколения в поколение без изменений, в то время как большинство хромосомных болезней вообще не передаются, структурные перестройки передаются с дополнительными перекомбинациями.

Генные болезни.

Ген может мутировать, приводя к изменению или полному отсутствию белка. В связи с этим выделяют отдельные формы генных болезней. Так, нарушение синтеза структурного белка ведет к возникновению пороков развития (синдактилия, полидактилия, брахидактилия, ахондроплазия, микроцефалия и т.д.), нарушение со стороны транспортного белка приводит к функциональным болезням (болезни зрения, слуха и др.), ферментопатии - с нарушением белков – ферментов.

По аутосомно-доминантному типу наследуется около 900 болезней: полидактилия, синдактилия и брахидактилия, астигматизм, гемералопия, анонихия, арахнодактилия и ахондроплазия.

При аутосомно-рецессивном типе наследования признак проявляется только у особей гомозиготных по данному гену, т.е. когда рецессивный ген получен от каждого родителя. По этому типу наследуется более 800 заболеваний, основная группа – ферментопатии (фенилкетонурия, алкаптонурия, амавротическая идиотия, галактоземия, мукополисахаридозы), различные виды глухоты и немоты.

Выделено также и неполное доминирование. Такой тип наследования показан для эссенциальной гиперхолестеринемии: соответствующий ген в гетерозиготном состоянии определяет лишь предрасположенность к гиперхолестеринемии, в гомозиготном же состоянии он приводит к наследственной форме патологии холестеринового обмена – ксантоматозу.

Наследование в связи с полом имеет ряд особенностей. Х и Y –хромосомы имеют общие (гомологичные) участки, в которых локализованы гены, наследуемые одинаково как у мужчин, так и у женщин. Например, пигментная ксеродерма, спастическая параплегия, эпидермальный буллез. Негомологичный участок Y-хромосомы (голандрическое наследование) содержит гены перепонок между пальцами и волосатых ушей с передачей только сыновьям.

Негомологичный участок Х-хромосомы (рецессивные для женщин и доминантные для мужчин в силу гемизиготности) содержит гены гемофилии, агаммаглобулинемии, несахарного диабета, дальтонизма, ихтиоза. К числу доминантных, полностью сцепленных с полом по Х-хромосоме (с ее негомологичным участком) относятся гипофосфатемический рахит, отсутствие резцов в челюстях. Выявлена также возможность передачи наследственных признаков через цитоплазму яйцеклетки (плазмогены) только через мать – слепота в результате атрофии зрительных нервов (синдром Лебера).

Хромосомные болезни отличаются от других наследственных заболеваний тем, что они за редким исключением ограничиваются распространением в пределах одного поколения в связи с полным отсутствием плодовитости у носителей. Тем не менее, хромосомные болезни относятся к группе наследственных, так как они обусловлены мутацией наследственного вещества в половых клетках одного или обоих родителей на хромосомном или геномном уровне. Клинически эти заболевания проявляются тяжелыми нарушениями психики в сочетании с рядом дефектов соматического развития. Хромосомные болезни встречаются в среднем с частотой 1: 250 новорожденных. У 90% эмбрионов с аномалиями хромосом происходит нарушение хромосомного баланса и большая часть прекращает свое развитие на ранних стадиях.

Факторы, ведущие к хромосомным аномалиям, по-видимому, общие:

1. Возраст матери. По сравнению со средним возрастом (19-24) у женщин после 35 лет вероятность рождения детей с хромосомными аномалиями возрастает в 10 раз, после 45 лет - в 60 раз. В отношении возраста отцов данных почти нет. Влияние возраста может быть и обратным, например, синдром Шерешевского-Тернера чаще появляется у детей молодых матерей.

2. Ионизирующая радиация - поскольку все виды ионизирующего излучения вызывают хромосомные аберрации в зародышевых и соматических клетках.

3. Вирусные инфекции - корь, краснуха, ветряная оспа, опоясывающий лишай, желтая лихорадка, вирусный гепатит, токсоплазмоз.

Хромосомные болезни в своей основе могут иметь либо структурные, либо числовые нарушения как со стороны аутосом, так и хромосом половых клеток.

1. Структурные нарушения аутосом: 5р - утрата короткого плеча (делеция) - синдром «кошачьего крика» - название обусловлено сходством плача ребенка с кошачьем мяуканьем. Это связано с нарушениями ЦНС и с нарушением гортани. Для синдрома характерны также микрогнатия, синдактилия. Отмечается понижение сопротивляемости к инфекциям, поэтому больные погибают рано. Выявляются различные пороки развития (аномалии сердца, почек, грыжи). Встречаются и другие хромосомные аберрации типа делеций: синдромы 4р, 13р, 18р и 18q, 21р, 22q. Транслокации могут быть несбалансированными, что приводит к патологическим состояниям их носителей и сбалансированными - фенотипически не проявляющимися. Структурные нарушения со стороны половых хромосом описаны при синдроме Шерешевского-Тернера со стороны единственной Х-хромосомы (р, q, r, изохромосомы р и q).

2. Числовые нарушения. Аномалии крупных хромосом 1-12 пары обычно летальны. Достаточная жизнеспособность имеет место при трисомии по 21 паре, аномальных половых хромосом и частичных аномалиях. Нуллисомия - отсутствие пары - нежизнеспособность. Моносомия - жизнеспособность только при синдроме ХО. Полиплоидии обычно летальны. Трисомия по 13 паре - синдром Патау - характеризуется множественными пороками головного мозга, сердца, почек, (дети погибают обычно на 3-4 месяце жизни). Трисомия по 18 паре - синдром Эдвардса - множественные дефекты жизненноважных органов, до 1 года обычно доживают не более 7% больных. Транслокационная форма болезни Дауна выражается переносом лишней хромосомы с 22, 4, 15 на 21 пару. Числовые нарушения по половым хромосомам встречаются в виде синдрома Клейнфельтера - ХХУ и его вариантах (ХХХУ, ХХХХУ), характеризуется снижением интеллекта и гипогонадизмом. Известны синдромы ХХХ и варианты, а также ХУУ - в этом случае добавочная У-хромосома влияет больше на поведение, чем на интеллект. Больные агрессивны, отличаются неправильным, даже криминальным поведением.

Явление мозаичности связано с разными видами соотношения нормальных и аномальных клеток. В этом случае - промежуточное положение между здоровыми и больными (стертые в клиническом отношении формы).

Важным методом предупреждения хромосомных болезней является планирование семьи. Так, в частности, идеальным условием считается зачатие в день овуляции. Также, за 1 месяц до зачатия не должно быть воздействия мутагенов (химических – их основной источник производство; физических – рентгеновское облучение в диагностических или лечебных целях). Особенно опасны вирусные инфекции и соответственно рекомендуется зачатие только спустя 6 месяцев после инфекции. Важно также повышенное введение витаминов – А, С, Е, фолиевой кислоты, микроэлементов – Са, Мg, Zn.

Важна также пренатальная диагностика: проводятся скриннинговые обследования с 16 недели оценка a-фетопротеина, при показаниях также амниоцентез, кариограмма, хориондиагностика.